Kao diplomac sa Parsonsa, Isaac je predstavio svoju prvu kolekciju 1987. godine i istog časa osvojio simpatije modnih urednika, a uskoro su stigle i prve narudžbine. Pet godina kasnije deonice u njegovoj kompaniji kupila je francuska modna kuća Chanel, ali prodaja nije uspevala da održi nivo pa se Chanel povukao krajem 1998. godine.

Veliki Isaacov povratak u modu počeo je 2002. godine, kada je dizajnirao za Target i vrlo brzo proširio posao na aksesoar, pokućstvo i predmete za kućne ljubimce. Za pet godina se obim prodaje utrostručio i premašio sumu od trista miliona dolara. Linija je prekinuta 2008. godine kad je Mizrahi prešao u Liz Claiborn, ali je za ovu kuću radio samo godinu dana.

Već u prvim intervjuima na početku karijere, Isaac Mizrahi je izjavljivao da je zainteresovan za rafiniranu i ekskluzivnu klijentelu. Ovaj cilj je i ispunio jer su njegove modele nosile, između ostalih, Audrey Hepburn, Hilary Clinton, Oprah Winfrey i Michelle Obama. Isaac je, takođe, iskazao svoj talenat i na drugim poljima – dizajnirao je kostime za njujoršku operu Metropolitan, američki Ballet Theater i San Francisco Ballet. Godine 2010. Mizrahi je režirao i dizajnirao kostime i scenografiju za predstavu “Mala noćna muzika” u Opera Theateru u Sent Louisu. Njegov dokumentarac “Unzipped” osvojio je nagradu publike za prestižnom filmskom festivalu Sundance.

Njegovo prisustvo u medijima uključuje i gostovanja u serijama “Sex and The City,”“Gossip Girl” i “Ugly Betty”, a učestvovao je i na takmičenju “Celebrity Jeopardy.” Vodio je talk-show programe za mreže Oxygen i Style i bio glavni sudija u projektu Lifetimea “Project Runway: All Stars.” Zabavan i izuzetno talentovan, Isaac uvek nalazi način da se izrazi u modi – bez obzira na to da li je na sceni, iza nje ili kreira za holivudsku elitu.